太宗即位後，對長孫無忌極為重用。貞觀元年七月，太宗以無忌為右僕射。
秋，七月，壬子，以吏部尚書長孫無忌為右僕射。（資治通鑑卷一百九十二）
由於無忌與太宗相交甚深，加以其為外戚及有佐命之功，太宗對之禮遇更甚，太宗甚至有以無忌為相之念頭。
無忌與上為布衣交，加以外戚，有佐命功，上委以腹心，其禮遇群臣莫及，欲用為宰相者數矣。（資治通鑑卷一百九十二）
對於太宗的做法，長孫皇后曾有勸阻，但太宗不聽。
文德皇后固請曰：「妾備位椒房，家之貴寵極矣，誠不願兄弟復執國政。呂、霍、上官，可為切骨之戒，幸陛下矜察！」上不聽，卒用之。（資治通鑑卷一百九十二）
貞觀二年（戊子，公元六二八年）正月，由於有人秘密上表稱無忌權寵過盛，無忌心生畏懼，於是力求遜位。皇后又代為之請，結果，太宗答允，改以無忌為開府儀同三司。
春，正月，辛亥，右僕射長孫無忌罷。時有密表稱無忌權寵過盛者，上以表示之，曰：「朕於卿洞然無疑，若各懷所聞而不言，則君臣之意有不通。」又召百官謂之曰：「朕諸子皆幼，視無忌如子，非他人所能間也。」無忌自懼滿盈，固求遜位，皇后又力為之請，上乃許之，以為開府儀同三司。（資治通鑑卷一百九十二）
直至貞觀七年（癸巳，公元六三三年）十一月，太宗才復以長孫無忌為司空。
十一月，壬辰，以開府儀同三司長孫無忌為司空，無忌固辭曰：「臣忝預外戚，恐天下謂陛下為私。」上不許，曰：「吾為官擇人，惟才是與。苟或不才，雖親不用，襄邑王神符是也；如其有才，雖仇不充，魏徵等是也。今日之舉，非私親也。」（資治通鑑卷一百九十四）
