鄭成功病逝，在台諸將 (黃昭、蕭拱宸等)
推舉鄭襲為繼任人。鄭經親至澎湖，與黃昭、蕭拱宸等協商不成，遂率軍東征。東征軍於鹿耳門登陸，與黃安軍隊會合，向東都明京，即赤崁樓進發。黃昭率軍對抗失敗，中流矢身亡，諸將皆降，鄭經獲得最後勝利。
隨著蕭拱宸等人遭斬首，鄭襲被禁錮於廈門，鄭經爭位成功。不過，鄭襲未幾降清，鄭泰 (鄭成功堂兄)
亦暗中和清朝聯絡，鄭經監禁鄭泰，鄭泰的弟弟和兒子投靠清朝。康熙帝拉攏荷蘭人組成聯軍對抗鄭經，金門、廈門失守。明鄭政權能保有的地方，就只有台灣。
永曆帝被吳三桂殺死，但鄭經仍用「招討大將軍」印信，奉「永曆」年號。清荷聯軍攻澎湖，遇颱風無功而還。自此，清朝放棄進攻台灣，鄭經也認為：
(台灣)
幅員數千里，糧食數十年，四夷效順，百貨流通，生聚教訓，足以自強。又何慕於藩封？何羨於中土哉？(《康熙統一台灣檔案史料選輯》)
集中力量經營台灣於是正式取代恢復中原。
鄭經一方面不向清朝俯首稱臣，一方面加強控制台灣各地，令荷蘭放棄搶奪。
他又重用陳永華為智囊軍師，大力發展貿易，包括：賄賂清朝將領進行走私、安排沿海流民轉運貨物、進行婦女人口販賣等。日本德川幕府、英國東印度公司皆是其貿易夥伴。鄭經更從英國人手中取得火藥和兵器，英國人幫助鄭經訓練炮兵，甚至借出英軍炮兵協助作戰。
「三藩之亂」爆發，鄭經率艦隊渡海西征，支援福建的耿精忠。可是，二人不久交惡，耿精忠降清，鄭經須獨自面對清軍主力，他卒之被擊敗，退返廈門。經過和談，鄭軍撤離大陸，退守台灣。
長期征戰令明鄭政權入不敷支，軍隊缺乏補給。清朝厲行海禁，尤其打擊明鄭政權的商業貿易活動。鄭經於困窘中去世，享年四十歲，兒子鄭克𡒉繼位。
克𡒉在鄭經西征時監國台灣，為人剛毅堅決，頗有鄭成功風範。他娶陳永華三女為妻，獲陳永華輔助。永華死，劉國軒、馮錫範等西征將領手握兵權，克𡒉逐漸被孤立、架空。馮錫範等發動「東寧政變」，罷黜克𡒉，改立女婿、鄭經次子鄭克塽。《閩海紀要》卷下：
錫範以克𡒉非世藩之子，且欲立其婿克塽；乃與國軒及諸公子請於董太妃，收還劍印。尋縊殺之。
克𡒉正室陳妃懷有身孕，於絕食數日後殉死。
今台南市延平郡王祠有「夫死婦亦死，君亡明乃亡」對聯紀念鄭克𡒉夫婦，此聯準確點出明鄭政權敗亡的關鍵。
