天啟元年 (1621 年)，努爾哈赤攻陷瀋陽、奉集，遼陽失去屏障。當時遼陽守軍不滿萬人，局勢嚴峻，明朝以袁應泰接替熊廷弼為遼東經略，督軍備戰，加強防禦。
遼陽城池堅固，加上守軍準備充足，努爾哈赤不敢怠慢，發兵進攻。在火炮協助下，明軍初時取得優勢，但隨著後金軍隊從明軍處取得火器，配合騎兵衝殺，明朝援軍又被截擊，遼陽陷於孤立。努爾哈赤對遼陽發動總攻，袁應泰見大勢已去，自縊而死。遼陽失陷，連帶金州、復州、海州、蓋州等地亦盡入努爾哈赤之手。努爾哈赤不久遷都遼陽。
在劉一燝 (東林黨人)，江秉謙
(聞魏忠賢亂政，憂憤卒) 等建議下，明熹宗再次起用熊廷弼為兵部尚書駐山海關經略遼東，同時以王化貞為廣寧巡撫，二人聯手抵禦後金。熊廷弼與王化貞不和，廷弼主張死守，化貞則主張開城出戰，《明史・熊廷弼傳》：
化貞為人騃而愎，素不習兵，輕視大敵，好謾語。文武將吏進諫悉不入，與廷弼尤牴牾......是時，廷弼主守，謂遼人不可用，西部不可恃，永芳不可信，廣寧多間諜可虞。化貞一切反之，絕口不言守，謂我一渡河，河東人必內應，且騰書中朝，言仲秋之月，可高枕而聽捷音。識者知其必僨事，以疆場事重，無敢言其短者。
天啟二年 (1622 年)，努爾哈赤率五萬兵馬，分三路向河西進攻。王化貞調動守軍出戰，全軍覆沒，廣寧失陷。化貞棄城而逃，《明史・熊廷弼傳》：
與廷弼遇大淩河。化貞哭，廷弼微笑曰：「六萬眾一舉蕩平，竟何如？」化貞慚，議守寧遠及前屯。廷弼曰：「嘻，已晚，惟護潰民入關可耳。」乃以己所將五千人授化貞為殿，盡焚積聚。二十六日，偕初命護潰民入關。
由於熊廷弼、王化貞未有領兵入廣寧城作殊死戰，盡守土之責，只是消極地退至山海關，明朝將二人逮捕候審。經刑部和大理寺審理，熊、王最後被判死刑。
楊漣、左光斗等上書鳴冤，反被宦官魏忠賢誣陷受熊廷弼賄賂 (天啟初年東林黨人和魏忠賢的鬥爭已經白熱化)，收入獄中。廷弼被殺，大量東林黨人也被魏忠賢借機迫害至死 (魏忠賢實通過殺害熊廷弼，趁勢打擊東林黨)。明朝自毀長城，對努爾哈赤來說是件好事。
努爾哈赤開始實行屯田制，頒佈「計丁授田令」，屬民平時從事耕作，戰時作戰。他又把被俘的漢人編入女真人家當僕役，並強迫他們剃髮易服。
明朝以孫承宗為遼東經略，孫承宗接受袁崇煥提議，修築關寧錦防線 (自山海關經寧遠至錦州的一道防線，以山海關為後盾、寧遠為中堅、錦州為先鋒)，護衛山海關，形勢一度好轉。
可惜天啟五年 (1625 年)，因受閹黨掣肘，孫承宗罷官，由高第接任。高第盡撤遼東軍民，決定放棄關外四百里之地，獨保山海關。唯鎮守寧遠的袁崇煥拒絕，表示要與城共存亡。寧遠於是成為明朝孤懸於塞外的一支防守力量。
