天文二十二年 (1553 年)，武田信玄攻下信濃，驅逐信濃守護小笠原長時和村上義清等豪族。小笠原長時等人後來被長尾景虎收留，景虎答應協助其奪回失地。於是長尾軍與武田軍發生衝突。在第一次川中島之戰中，長尾軍約八千人，武田軍則有一萬人。武田軍的前鋒隊潰敗，卻以夜襲迫使景虎撤軍。雙方俱無重大損失。戰後，武田信玄著力軍制改革，長尾景虎致力提升自己的威信及鞏固權力。是次戰役又名布施之戰 / 八幡之戰。
兩年後，即天文二十四年 (1555 年)，武田信玄與北條氏、今川氏結成同盟，再度進軍北信濃。長尾軍八千人，武田軍一萬二千人。雙方在犀川兩岸長期對峙，終於在駿河國今川義元調停下，武田信玄同意歸還部分北信濃國人舊領地，結束戰爭。第二次川中島之戰又稱犀川之戰。
第三次川中島之戰發生於弘治三年 (1557 年)。長尾軍以一萬兵力對抗武田軍的二萬三千人。雙方於上野原交戰，戰況膠著。當時幕府將軍足利義輝受迫於畿內有力大名三好長慶，希望長尾景虎停戰上洛相助，於是出面斡旋。信玄乘機爭取幕府授予「信濃守護」一職，義輝答應。
第四次川中島之戰又名八幡原之戰，是多場川中島之戰中最著名的一場，有學者甚至以這場戰役等同於川中島之戰。
且說永祿四年 (1561 年)，長尾景虎就任關東管領，改名上杉政虎。武田信玄 8 月 16 日由甲斐出兵。上杉軍涉過川中島北邊的犀川及南側的千曲川，登上位於川中島南邊的妻女山佈陣。信玄 8 月 24 日於川中島西邊的茶臼山佈陣，牽制上杉軍。雙方各自堵住對方退路。當時，上杉軍一萬三千人，兵力仍遜於武田軍二萬人。
武田軍 9 月 9 日深夜採取行動，信玄接納軍師山本勘助的「啄木鳥戰法」，親自率領本隊八千人到八幡原佈陣，其餘兵馬 (一萬二千人) 由高坂昌信、馬場信春等人率領，夜襲妻女山，試圖將上杉軍驅趕至八幡原予以夾擊。豈知上杉政虎一早洞識信玄部署，9 月 10 日清晨趁著濃霧，全軍開至八幡原，與武田軍八千人對上。上杉軍擺出「車懸之陣」，經過一輪激戰，武田信玄之弟武田信繁、軍師山本勘助及一眾大將相繼陣亡，武田軍跡近崩潰。就在此時，夜襲妻女山失敗的另一支武田軍已然下山，擊退上杉軍的殿後部隊。早上十時至十二時，抵達八幡原。在兩支武田軍隨時夾擊下，上杉政虎領軍退至犀川渡河，最後退到川中島北方的善光寺，回師至越後。戰事告一段落。
根據《甲陽軍鑑》的說法，八幡原之戰「前半是上杉獲勝，後半是武田獲勝」。上杉軍雖成功破解武田軍的奇襲兼殺死武田軍許多重要將領，武田家在戰後始終佔有北信濃大部分領地，上杉政虎出兵信濃的目的未能達成。
永祿七年 (1564 年)，雙方爆發第五次川中島之戰，但「鹽崎之對陣」兩軍其實未有交鋒。
「風林火山」是武田信玄使用的軍旗，旗幟上書「疾如風，徐如林，侵掠如火，不動如山」，取自《孫子兵法》：「其疾如風，其徐如林，侵掠如火，不動如山，難知如陰，動如雷震」。由此可見信玄的漢學造詣。
上杉政虎篤信佛教，法名謙信，故稱上杉謙信。號宗心，齋號不識庵。他活到 49 歲便死了，留下辭世詩歌兩首：
「不論前往天堂或地獄，吾心皆如皎月般光明，無雲掩其輝」
「四十九載瞬如夢，此世榮華勝猶酒」
都算心無罣礙。
上杉謙信一生禁欲不婚，沒有子嗣。他死後，越後國爆發家督爭奪戰。「御館之亂」以養子上杉景勝接任家督、上杉景虎兵敗切腹作結。
武田家方面，信玄 52 歲死，武田勝賴 (信玄與側室諏訪姬所生) 接任家督。長篠之戰，武田軍為織田信長大敗。戰後，信長給武田勝賴的評價是：「武田精銳均已潰散，勝賴已不足為懼」。長篠之戰是甲斐國由盛轉衰的關鍵。
