高拱取代徐階出任內閣首輔，張居正又取代高拱出任內閣首輔。從「帝虛己委居正，居正亦慨然以天下為己任，中外想望丰采」，當時朝廷彷彿實現儒家政治理想之「聖君賢相」格局。
和北宋王安石「天變不足畏，祖宗不足法，人言不足恤」不同，張居正鼓勵神宗遵守祖宗的舊制度，不必急於更改，認為講學、親賢、愛民、節用都是緊迫的事。
居正勸帝遵守祖宗舊制，不必紛更，至講學、親賢、愛民、節用皆急務。
明神宗當時年僅 10 歲，自然對張居正的意見言聽計從。
帝稱善。
張居正柄政，第一件做的事是：考核朝廷大臣，貶斥所有不稱職與依附過高拱的人，令大臣們日後處事謹慎小心。
大計廷臣，斥諸不職及附麗拱者。復具詔召群臣廷飭之，百僚皆惕息。
他又滿足馮保想討好神宗生母李貴妃的意欲，提議尊稱皇后陳氏為仁聖皇太后，李貴妃為慈聖皇太后，兩宮並尊。
帝當尊崇兩宮。故事，皇后與天子生母並稱皇太后，而徽號有別。保欲媚帝生母李貴妃，風居正以並尊。居正不敢違，議尊皇后曰仁聖皇太后，皇貴妃曰慈聖皇太后，兩宮遂無別。
李貴妃取得和陳皇后同等的地位和待遇，內對馮保更加信任，外則更加信賴張居正。張居正至此大權在握。
慈聖徙乾清宮，撫視帝，內任保，而大柄悉以委居正。
張居正處理政務，以尊重皇權、考察吏績、明辨賞罰、統一號令為總綱領。中國素來有中央政令無法下達地方的流弊，張居正竟可令萬里以外的地方也是朝令夕行。
居正為政，以尊主權、課吏職、信賞罰、一號令為主。雖萬里外，朝下而夕奉行。
黔國公沐朝弼屢次犯法，理應被逮捕。可是，由於他是明太祖朱元璋養子沐英的後人，身份尊貴，朝中無人敢動他分毫。張居正想出一個絕妙的辦法，提升並重用沐朝弼的兒子，由沐朝弼的兒子騎快馬去綁縛沐朝弼。沐朝弼果然不敢反抗，最後被囚禁於南京。
黔國公沐朝弼數犯法，當逮，朝議難之。居正擢用其子，馳使縛之，不敢動。既至，請貸其死，錮之南京。
有兩點值得注意。
第一，利用兒子大義滅親，把老父繩之於法，此有違「父為子隱，子為父隱，直在其中矣」的儒家精神，悖於人性親情，而跡近法家「以法為本」。
第二，沐朝弼一度請求賜死，張居正卻未有答允，這帶有「讓犯罪者承受應得的懲罰」的公平性考慮。張居正不完全是純粹儒者，於此可見一斑。
不是日日把性理天道掛在口邊、著重道德修養的純儒，故重視國法，亦著重實務：
(a) 採納管理運河漕運的官員的建議，督促水師在每年冬季的第一個月，即農曆十月開始運送糧食到朝廷和各軍區，至翌年年初完成運送，避免遭遇水患。
漕河通
(之前張居正任用著名水利專家潘季馴督修黃河，使黃河不再南流入淮，於是「田廬皆盡已出，數十年棄地轉為耕桑」，而漕河也可直達北京)，居正以歲賦逾春，發水橫溢，非決則涸，乃採漕臣議，督艘卒以孟冬月兌運，及歲初畢發，少罹水患。
(b) 邊境貿易市場有充足的馬匹，下令減少太僕 (掌管皇帝的車馬和馬政) 種馬 (專門用來繁衍下ㄧ代幼馬的馬匹，品種較優良)，指令百姓依價格交納銀兩。
互市饒馬，乃減太僕種馬，而令民以價納。
(c) 制訂「考成法」以督責吏治。「考成法」是對各級官吏進行定期考察，並對其所辦各事規定期限辦妥，所謂「立限考事」、「以事責人」。
又為考成法以責吏治。初，部院覆奏行撫按勘者，嘗稽不報。居正令以大小緩急為限，誤者抵罪。
(a) 使太倉庫糧食豐盈，可以享用十年 (「行之久，太倉粟充盈，可支十年」)。 (b) 使太僕積累四百多萬銀兩，增加皇室收入
(「太僕金亦積四百餘萬」)。(c) 使巧言令色、缺乏辦事效率的冗官被裁撤 (佔官吏總數十分之三)，收澄清吏治之效 (「自是，一切不敢飾非，政體為肅」)。
