張居正一直深得李太后及神宗信任。
慈聖太后將還慈寧宮，諭居正謂：「我不能視皇帝朝夕，恐不若前者之向學、勤政，有累先帝付託。先生有師保之責，與諸臣異。其為我朝夕納誨，以輔台德，用終先帝憑幾之誼。」因賜坐蟒、白金、彩幣。
未幾，丁父憂。帝遣司禮中官慰問，視粥藥，止哭，絡繹道路，三宮膊贈甚厚。
「奪情」事件，神宗為張居正壓平所有反對聲音。
人情洶洶，指目居正，至懸謗書通衢。帝詔諭群臣，再及者誅無赦，謗乃已。
張居正辦理父親喪事期間，神宗賜他「帝賚忠良」銀印，且告誡內閣次輔呂調陽等「有大事毋得專決，馳驛之江陵，聽張先生處分」。
居正乞歸葬父，帝使尚寶少卿鄭欽、錦衣指揮史繼書護歸，期三月，葬畢即上道。仍命撫按諸臣先期馳賜璽書敦諭。範「帝賚忠良」銀印以賜之，如楊士奇、張孚敬例，得密封言事。戒次輔呂調陽等「有大事毋得專決，馳驛之江陵，聽張先生處分。」
恃著皇帝信任，張居正權力達至鼎峰，新增閣臣中，申時行、張四維都是他的人。
居正請廣內閣員，詔即令居正推。居正因推禮部尚書馬自強、吏部右侍郎申時行入閣。自強素迕居正，不自意得之，頗德居正，而時行與四維皆自昵於居正，居正乃安意去。帝及兩宮賜賚慰諭有加禮，遣司禮太監張宏供張餞郊外，百僚班送。所過地，有司節廚傳，治道路。遼東奏大捷，帝復歸功居正。使使馳諭，俾定爵賞。居正為條列以聞。調陽益內慚，堅臥，累疏乞休不出。
張居正獲得優厚的待遇。
居正言母老不能冒炎暑，請俟清涼上道。於是內閣、兩都部院寺卿、給事、御史俱上章，請趣居正亟還朝。帝遣錦衣指揮翟汝敬馳傳往迎，計日以俟；而令中官護太夫人以秋日由水道行。居正所過，守臣率長跪，撫按大吏越界迎送，身為前驅。道經襄陽，襄王出候，要居正宴。故事，雖公侯謁王執臣禮，居正具，賓主而出。過南陽，唐王亦如之。抵郊外，詔遣司禮太監何進宴勞，兩宮亦各遣大璫李琦、李用宣諭，賜八寶金釘川扇、御膳、餅果、醪醴，百僚復班迎。入朝，帝慰勞懇篤，予假十日而後入閣，仍賜白金、彩幣、寶鈔、羊酒，因引見兩宮。及秋，魏朝奉居正母行，儀從煊赫，觀者如堵。比至，帝與兩宮復賜賚加等，慰諭居正母子，幾用家人禮。
然而，隨著神宗年紀漸長，情況開始有改變。
時帝漸備六宮，太倉銀錢多所宣進。居正乃因戶部進御覽數目陳之，謂每歲入額不敵所出，請帝置坐隅時省覽，量入為出，罷節浮費。疏上，留中。
帝復令工部鑄錢給用，居正以利不勝費止之。
言官請停蘇、松織造，不聽。居正為面請，得損大半。復請停修武英殿工，及裁外戚遷官恩數，帝多曲從之。
帝御文華殿，居正侍講讀畢，以給事中所上災傷疏聞，因請振。復言：「上愛民如子，而在外諸司營私背公，剝民罔上，宜痛鉗以法。而皇上加意撙節，於宮中一切用度、服御、賞賚、佈施，裁省禁止。」帝首肯之，有所蠲貸。
值得注意是「疏上，留中」、「不聽」、「帝多曲從之」。神宗雖仍聽張居正的話，心態已經不同了。
十歲孩童，本來就不是對自己的老師由衷地敬重，更多是忌憚。現在長大，忌憚一轉而為憎厭。
帝初即位，馮保朝夕視起居，擁護提抱有力，小扞格，即以聞慈聖。慈聖訓帝嚴，每切責之，且曰：「使張先生聞，奈何！」於是帝甚憚居正。及帝漸長，心厭之。
孫海、客用事件後，神宗越來越痛恨馮保和張居正，礙於李太后，方不敢發作。
乾清小璫 (年輕的內監)
孫海、客用等導上遊戲，皆愛幸。慈聖使保捕海、用，杖而逐之。居正復條其黨罪惡，請斥逐，而令司禮及諸內侍自陳，上裁去留。因勸帝戒游宴以重起居，專精神以廣聖嗣，節賞賚以省浮費，卻珍玩以端好尚，親萬幾以明庶政，勤講學以資治理。帝迫於太后，不得已，皆報可，而心頗嗛保、居正矣。
張居正可能亦發現神宗的轉變，故他 (i) 請儒臣為神宗進講 (ii) 請立起居注，記錄神宗一言一行與朝內外事 (iii)
安排翰林學士四人輪流入宮當值，與神宗應和詩文，以及充當顧問。
帝初政，居正嘗纂古治亂事百餘條，繪圖，以俗語解之，使帝易曉。至是，復屬儒臣紀太祖列聖《寶訓》、《寶錄》分類成書，凡四十：曰創業艱難，曰勵精圖治，曰勤學，曰敬天，曰法祖，曰保民，曰謹祭祀，曰崇孝敬，曰端好尚，曰慎起居，曰戒游佚，曰正宮闈，曰教儲貳，曰睦宗籓，曰親賢臣，曰去奸邪，曰納諫，曰理財，曰守法，曰儆戒，曰務實，曰正紀綱，曰審官，曰久任，曰重守令，曰馭近習，曰待外戚，曰重農桑，曰興教化，曰明賞罰，曰信詔令，曰謹名分，曰裁貢獻，曰慎賞賚，曰敦節儉，曰慎刑獄，曰褒功德，曰屏異端，曰節武備，曰御戎狄。其辭多警切，請以經筵之暇進講。又請立起居注，紀帝言動與朝內外事，日用翰林官四員入直，應制詩文及備顧問。帝皆優詔報許。
奈何居正不久患病去世，享年五十七歲。
亡何，居正病。帝頻頒敕諭問疾，大出金帛為醫藥資。四閱月不愈，百官並齋醮為祈禱。南都、秦、晉、楚、豫諸大吏，亡不建醮。帝令四維等理閣中細務，大事即家令居正平章。居正始自力，後憊甚不能遍閱，然尚不使四維等參之。及病革，乞歸。上復優詔慰留，稱「太師張太岳先生」。居正度不起，薦前禮部尚書潘晟及尚書梁夢龍、侍郎余有丁、許國、陳經邦，已，復薦尚書徐學謨、曾省吾、張學顏、侍郎王篆等可大用。帝為黏御屏。晟，馮保所受書者也，強居正薦之。時居正已昏甚，不能自主矣。及卒，帝為輟朝，諭祭九壇，視國公兼師傅者。居正先以六載滿，加特進中極殿大學士；以九載滿，加賜坐蟒衣，進左柱國，廕一子尚寶丞；以大婚，加歲祿百石，錄子錦衣千戶為指揮僉事；以十二載滿，加太傅；以遼東大捷，進太師，益歲祿二百石，子由指揮僉事進同知。至是，贈上柱國，諡文忠，命四品京卿、錦衣堂上官、司禮太監護喪歸葬。
張居正死後，御史李植上疏彈劾馮保十二大罪狀，馮保被查抄家產，發配南京孝陵。
初，帝所幸中官張誠見惡馮保，斥於外，帝使密詗保及居正。至是，誠復入，悉以兩人交結恣橫狀聞，且謂其寶藏逾天府。帝心動。左右亦浸言保過惡，而四維門人御史李植極論徐爵與保挾詐通姦諸罪。帝執保禁中，逮爵詔獄。謫保奉御居南京，盡籍其家金銀珠寶巨萬計。
羊可立、江東之等乘機攻擊張居正與馮保「交結恣橫」，神宗卒之下令籍其家。
帝疑居正多蓄，益心艷之。言官劾篆、省吾，並劾居正，篆、省吾俱得罪。新進者益務攻居正。詔奪上柱國、太師，再奪諡。居正諸所引用者，斥削殆盡。召還中行、用賢等，遷官有差。劉台贈官，還其產。御史羊可立復追論居正罪，指居正構遼庶人憲㸅獄。庶人妃因上疏辯冤，且曰：「庶人金寶萬計，悉入居正。」帝命司禮張誠及侍郎丘橓偕錦衣指揮、給事中籍居正家。
一代權臣，妻兒子女全部不得好死，教人惋惜。
誠等將至，荊州守令先期錄人口，錮其門，子女多遁避空室中。比門啟，餓死者十餘輩。誠等盡發其諸子兄弟藏，得黃金萬兩，白金十餘萬兩。其長子禮部主事敬修不勝刑，自誣服寄三十萬金於省吾、篆及傅作舟等，尋自縊死。
申時行、潘季馴都對羊可立等人的做法看不過眼，許國連甚至批評：「昔日顛倒是非在小人，今乃在君子 (言官)，黨同伐異，罔上行私。」
事聞，時行等與六卿大臣合疏，請少緩之；刑部尚書潘季馴疏尤激楚。詔留空宅一所、田十頃，贍其母。
奈何攻擊之聲不絕，神宗卒之「詔盡削居正官秩，奪前所賜璽書、四代誥命，以罪狀示天下，謂當剖棺戮死而姑免之。其弟都指揮居易、子編修嗣修，俱發戍煙瘴地」。
而御史丁此呂復追論科場事，謂高啟愚以舜、禹命題，為居正策禪受。尚書楊巍等與相駁。此呂出外，啟愚削籍。後言者復攻居正不已。詔盡削居正官秩，奪前所賜璽書、四代誥命，以罪狀示天下，謂當剖棺戮死而姑免之。其弟都指揮居易、子編修嗣修，俱發戍煙瘴地。
終萬曆一朝，無人敢為張居正翻案。直至熹宗天啟年間，鄒元標才倡議為張居正平反。鄒元標曾在「奪情」風波中反對張居正，被打斷一腿。
終萬曆世，無敢白居正者。熹宗時，廷臣稍稍追述之。而鄒元標為都御史，亦稱居正。詔復故官，予葬祭。崇禎三年，禮部侍郎羅喻義等訟居正冤。帝令部議，復二廕及誥命。十三年，敬修孫同敞請復武廕，並復敬修官。帝授同敞中書舍人，而下部議敬修事。尚書李日宣等言：「故輔居正，受遺輔政，事皇祖者十年，肩勞任怨，舉廢飭弛，弼成萬曆初年之治。其時中外乂安，海內殷阜，紀綱法度，莫不修明。功在社稷，日久論定，人益追思。」帝可其奏，復敬修官。
張居正雖義無反顧地為國家進行改革，但畢竟結下仇家太多。
然持法嚴。核驛遞，省冗官，清庠序，多所澄汰。公卿群吏不得乘傳，與商旅無別。郎署以缺少，需次者輒不得補。大邑士子額隘，艱於進取。亦多怨之者。
時承平久，群盜蝟起，至入城市劫府庫，有司恆諱之，居正嚴其禁。匿弗舉者，雖循吏必黜。得盜即斬決，有司莫敢飾情。盜邊海錢米盈數，例皆斬，然往往長系或瘐死。居正獨亟斬之，而追捕其家屬。盜賊為衰止。而奉行不便者，相率為怨言，居正不恤也。
居正以江南貴豪怙勢及諸奸猾吏民善逋賦，選大吏精悍者嚴行督責。賦以時輸，國藏日益充，而豪猾率怨居正。
彼在世時，尚且隱忍不發，彼一旦過世，怨憤一發不可收拾是必然的。
神宗的態度，「帝疑居正多蓄，益心艷之」數語值得玩味，《明史紀事本末》有以下一條：
居正曰：「皇上謂從舊，亦近例耳。如今年暫行，明年即為例，非祖制也。臣不敢遠引，如皇祖用度最繁，然內帑尚有餘積。隆慶初庫貯尚有餘萬，今歲入百二十萬，猶稱乏。惟皇上省察。」上是之。
神宗在張居正死後對其家人嚴厲清算，可能涉及經濟考慮 (神宗過於奢侈揮霍，他需要有更多的錢)。
