明太祖朱元璋為了鞏固統治，大封宗室二十五人為藩王，駐守全國各地。這些藩王雖無封地管治權，卻擁有護衛軍隊，少者三千人，多者一萬九千人。其中駐守北邊的九位藩王 (遼、寧、燕、谷、代、晉、秦、慶、肅) 軍權更大，對中央朝廷構成威脅。
朱元璋死後，皇太孫朱允炆繼位，是為建文帝。建文帝有感叔父們勢力難以制約，遂有削藩之意。他與齊泰、黃子澄密謀削藩，先削周王，後削齊、湘、代三王。湘王不堪受辱，為保名節，舉家自焚。齊王軟禁南京。代王軟禁大同。不久，岷王亦被削。燕王朱棣見幾位親王或貶或死，明白如此下去自己必無法逃過此劫，於是一邊爭取時間，一邊做戰爭準備。
為防燕王謀反，建文帝以張昺為北平布政使、謝貴和張信為北平都指揮使。朱棣表面裝作精神失常。暗中與僧人姚廣孝 (道衍) 等謀劃舉兵。張昺、謝貴得密詔，帶兵包圍燕王府，反被擒獲。燕王肅清府中叛變分子，攻下北平九門，控制北平。
燕王朱棣援引《皇明祖訓》，以「清君側，靖國難」為名起兵。燕軍先後破薊州、遵化、密雲、居庸關、懷來、永平。建文帝任命六十五歲老將耿炳文率兵三十萬北伐 (朱元璋晚年大殺功臣，導致建文帝無將才可用)。耿炳文與燕軍接戰，旋即兵敗。建文帝聽從黃子澄建議，以為曹國公李景隆是名將李文忠之子，有軍事才華，拜景隆為大將軍，率兵五十萬出征。結果鄭村壩、白溝河兩戰皆以兵敗告終。
燕王擊敗吳高，趁勢偷襲大寧，取朵顏三衛 (驍勇善戰的蒙古騎兵)。景隆兵敗，退守德州。燕軍攻德州，景隆逃濟南。燕軍攻濟南，景隆出逃，右參政鐵鉉、盛庸堅守。燕軍首遇挫折。
濟南是軍事戰略要地，若取得濟南，進可攻應天府，退可畫疆自守。奈何燕軍花費大量人力物力，仍然久攻不下。戰事膠著，雙方無法突破。此時建文帝遣使求和，未獲接納。隨著燕軍糧道被擾亂，朱棣下令撤兵，濟南之戰告一段落。
盛庸在東昌大敗燕軍，張玉戰死，朱棣在朱能援救下倉促突圍。燕軍經此一役，不再經山東南下，改走徐州、沛縣。由此亦見當時燕軍軍力並不足夠，與官軍只成一均勢。
朱棣欲報東昌一戰之仇，與姚廣孝商議，決定再次出兵。盛庸與燕軍交戰於夾河，譚淵被斬殺，盛庸軍也有死傷。及後天颳起強烈東北風，沙塵滿天，官軍無法作戰，燕軍則乘風大呼 (官軍多為南人，燕軍則長居北方苦寒之地，早已習慣)，肆意攻擊，盛庸兵敗，退返德州。
藳城之戰，燕軍繼續靠風助致勝，《明通鑑》謂「燕師自白溝河至藳城，凡三捷，皆得風助，王以為此天授，非人力也」，建文帝見戰事失利，派人與燕王和談，被燕王以「奸臣竄逐而其計實行，不敢撤兵」拒絕。
和談終於破裂，燕軍截斷官軍補給，焚燒大量糧船，德州缺乏糧食，陷入困境。與此同時，朱棣從宦官 (建文帝將宮中宦官裁撤) 口中得到消息，京師守備空虛，遂決定直接率兵南下，不再與盛庸等糾纏。
靈璧之戰徹底擊潰官軍主力，燕軍向東南方向直線前進。盛庸在淮河設下防線阻礙燕軍渡河，未能成功。燕軍下揚州、高郵，威脅應天府。建文帝下罪己詔，號召天下勤王，又遣人許以割地求和，拖延時間。
盛庸作出最後的抵抗。朱棣初戰不利，打算議和北還，朱高煦引兵來援，率眾作殊死戰，擊敗盛庸。燕軍抵金陵。徐增壽 (徐達子，輝祖弟) 作內應，事敗，被建文帝親自誅殺。守衛金川門的朱橞和李景隆見朱棣麾蓋，開門迎降，史稱金川門之變。
靖難之變以皇宮大火、建文帝失蹤結束。朱棣誅殺齊泰、黃子澄、方孝孺 (據傳被誅十族，即九族加朋友門生)，滅其族。眾多建文舊臣亦遭處決或自盡。《明史》曰：「齊、黃、方、練之儔，抱謀國之忠，而乏制勝之策。然其忠憤激發，視刀鋸鼎鑊甘之若飴，百世而下，凜凜猶有生氣。是豈泄然不恤國事而以一死自謝者所可同日道哉！由是觀之，固未可以成敗之常見論也。」對建文舊臣的道德人格及氣節予以肯定。
朱棣稱帝後，恢復了被削藩王的爵位，改元永樂，遷都北平 (防範蒙古，且金陵建文帝勢力較大，很多建文遺臣不順服朱棣統治)，名順天府。
其又把大寧封賞給朵顏三衛作酬勞。後來蒙古入寇，如土木之變時，多經大寧。
南下一著，全賴宦官提供消息。故此，朱棣改變了太祖禁止宦官干政的政策，開始重用宦官，埋下了日後宦官專權亂政的禍根。
