李自成入北京，明思宗自縊，消息傳至南京，馬士英等擁立福王朱由崧登基，建立南明政權。山海關總兵吳三桂引清兵入關，擊敗李自成，進駐北京。清兵隨即南下，破揚州、南京，史可法殉國，朱由崧被俘。鄭芝龍等擁立唐王朱聿鍵，朱聿鍵賞識鄭森，封他為忠孝伯、御營中軍都督，賜「國姓」朱、改名「成功」、儀同駙馬。
鄭成功受隆武帝大恩，曾多次領兵進出閩、贛，與清軍作戰。可惜清廷透過洪承疇利誘鄭芝龍投降，鄭成功勸阻父親不成，只好出走金門。清廷未幾背約，挾持鄭芝龍，迫死田川氏，鄭成功得知母親死訊，反清之心越趨堅決。
隆武帝被俘，桂王朱由榔繼位，是為永曆帝。鄭成功於沿海各地招兵買馬，收編鄭芝龍舊部，募集數千兵力。他誓師反清，奈何強弱懸殊，無法取得勝利。順治六年 (1649 年)，鄭成功揮軍南下，收服許多山寨以為糧源。鄭軍一度包圍潮州。
順治七年 (1650 年)，鄭成功取得廈門、金門作為根據地。平南、靖南二王率數萬鐵騎攻廣州，鄭成功奉命南下勤王，令叔父鄭芝莞留守廈門。廈門遇襲，鄭成功被迫班師。有一施琅，因擅自處決鄭成功麾下部將，被鄭成功威嚇誅其全家。施琅卒之逃脫，他的父親、弟弟卻被處死。經過此事，施琅與鄭成功有不共戴天之仇，他決定降清。
打過幾次勝仗，鄭軍聲勢越來越浩大。對閩南地形熟識，加上擅長水戰，是鄭成功致勝關鍵。不過清兵也有殺著：銃炮。在猛烈炮火下，鄭成功部隊損失慘重，時為順治十年 (1653 年)。
由於雙方拉鋸，順治帝欲藉敕封吸納鄭成功，鄭成功不接受。鄭軍沿長江北上，威脅南京，苦於缺乏後援接濟，被迫回師。順治十二年 (1655 年)，鄭成功在廈門設官改制，且建造演武亭，以便親自督察官兵操練。清軍調集各路水師進攻廈門，遭鄭軍痛擊，大敗而歸。
鄭成功雖然只守得金門、廈門等閩南沿海島嶼為根據地，但這些地方讓他可以：
1. 與外國人貿易，進行走私以累積資金；
2. 進口盔甲、銃砲、刀劍等來增強軍力。
順治十五年 (1658 年)，鄭成功率十七萬兵馬，水陸並進，與浙東張煌言會師，大舉北伐。因遇颶風，損失慘重，退回廈門。翌年 (1659 年)，鄭成功再次領兵北伐，會同張煌言部隊順利進入長江，勢如破竹，接連攻克鎮江、瓜州等地，包圍南京。後因中計，遭清軍突襲，大敗收場，損兵折將，鄭成功反清大業受重挫。
順治帝駕崩，玄燁繼位。鄭成功始終走不出廈門、金門兩地。
