童承敘《平漢錄》：「陳友諒，沔陽人，本姓謝，祖千一，贅於陳，遂從其姓。父普才，黃蓬漁子也。」此說為《明史》所採納。陳友諒年少時略通文義，姿貌豐偉，膂力過人，優於武藝，曾任元沔陽總管府獄吏。
至正十一年 (公元 1351 年) 八月，徐壽輝、彭瑩玉、鄒普勝等人在蘄州 (今湖北) 起事。十月，攻克蘄水，建立政權，國號天完，年號治平，徐壽輝被擁立為帝。倪文俊從徐壽輝起義，陳友諒不久投效倪文俊。
至正十五年 (公元 1355 年) 正月，徐壽輝遣倪文俊破沔陽。八月，陳友諒協助倪文俊攻佔武昌、漢陽，並著手研製大型戰艦。次年 (公元 1356 年)，陳友諒晉升為天完「領兵元帥」，率軍水陸並進，一舉攻下江州。
至正十七年 (公元 1357 年) 九月，倪文俊謀害徐壽輝未成，逃奔黃州。陳友諒乘機襲殺倪文俊，因功升為「平章政事」。他領兵攻江西諸路，連克江西、安徽、福建等地。至正十八年 (公元 1358 年)，陳友諒率軍從武昌沿江而下，攻陷安慶等地。至正十九年 (公元 1359 年)，殺將領趙普勝，挾徐壽輝，遷都江州，自立為漢王。
徐壽輝，布販出身，全盛時期，以鄒普勝為「太師」，倪文俊為「領兵元帥」，置統軍元帥府、中書省、樞密院、中央六部，有丁普郎、楊普雄、項普略、況普天、歐普祥、陳普文、趙普勝、傅友德等悍將。隨著彭瑩玉戰死，倪文俊手握實權，徐壽輝被架空。陳友諒襲殺倪文俊，實權轉移至他手中。至正二十年 (公元 1360 年) 閏五月，陳友諒攻陷太平路，命死士在太平路采石五通神廟刺殺徐壽輝，以鐵撾擊碎徐壽輝首級。
陳友諒與張士誠合攻朱元璋。朱元璋一方面遣胡大海攻信州，迫陳友諒回師救援；一方面離間張士誠，使其按兵不動。至正二十一年 (公元 1361 年)、二十二年 (公元 1362 年)，朱元璋多次領兵西剿陳友諒，友諒大敗，失去安慶、建昌、龍興等地。
至正二十三年 (公元 1363 年) 四月，陳友諒親率六十萬大軍圍攻洪都 (今南昌)，朱元璋命侄兒朱文正為洪都大都督，負責洪都軍務，兵力約有四萬 (一說兩萬)。陳友諒親自督戰，不分晝夜對洪都城發動猛烈攻擊，守軍苦戰，邊戰邊修補城牆。最後，朱元璋援軍趕至 (張士誠部將呂珍圍攻退守安豐的小明王韓林兒及丞相劉福通，朱元璋不顧劉基反對，派軍北上解安豐之圍，結果劉福通戰死，韓林兒被朱元璋救出。此後，韓林兒被朱元璋安置在滁州，仍然被奉為皇帝。陳友諒趁朱元璋主力軍北上，率六十萬水師進攻洪都)，陳友諒撤退，保衛戰共持續了八十五日。
陳友諒在鄱陽湖與朱元璋軍隊對峙。友諒自恃擁有巨艦，採用砲攻，朱元璋座艦中彈，幾乎被漢軍俘虜。後來朱元璋採納郭興的建議，用投石機火攻，漢軍二十幾艘樓船、艦船受損，傷亡慘重。適值鄱陽湖因秋陽久曬導致水位降低，漢軍樓船太重，擱淺、不敢靠岸者不知凡幾。比觀之下，朱元璋軍船小速度快，有利攻擊，也可以靠岸紮水寨作持久戰。結果，漢軍八月下旬企圖突圍退回武昌失敗，陳友諒中流矢死，全軍瓦解。朱元璋乘機攻佔湖北各地，為平定江南奠下基礎。
