貞觀十年（丙申，公元六三六年）六月開始，太宗得病，多年未能痊癒。長孫皇后侍奉在旁，晝夜不離。后又常藏毒藥於衣帶，以備太宗死後自己自盡之用。
上得疾，累年不愈，后侍奉，晝夜不離側。常繫毒藥於衣帶，曰：「若有不諱，義不獨生！」（資治通鑑卷一百九十四）
長孫皇后素來患有「氣疾」，早在去年跟從太宗幸九成宮時，皇后之「氣疾」病情已不太理想。
后素有氣疾，前年從上幸九成宮，柴紹等中夕告變，上擐甲出閣問狀，后扶疾以從，左右止之，后曰：「上既震驚，吾何心自安！」由是疾遂甚。（資治通鑑卷一百九十四）
太子李承乾欲奏赦罪人及度人入道，以為母后請獲冥福，卻為長孫皇后所拒絕。
太子言於后曰：「醫藥備盡而疾不瘳，請奏赦罪人及度人入道，庶獲冥福。」后曰：「死生有命，非智力所移。若為善有福，則吾不為惡；如其不然，妄求何益！赦者國之大事，不可數下。道、釋異端之教，蠹國病民，皆上素所不為，奈何以吾一婦人使上為所不為乎？必行汝言，吾不如速死！」（資治通鑑卷一百九十四）
細看長孫皇后拒絕之理由，其事事為太宗著想之心意充分表露。
太子將母后之情況告知房玄齡，玄齡轉告太宗。太宗哀傷不已，欲為之赦罪人及度人入道，卻為皇后所止。
太子不敢奏，私以語房玄齡，玄齡白上，上哀之，欲為之赦，后固止之。（資治通鑑卷一百九十四）
長孫皇后病情每下愈況，其於是與太宗作臨終訣別。己卯，后崩於立政殿。
及疾篤，與上訣。時房玄齡以譴歸第，后言於上曰：「玄齡事陛下久，小心慎密，奇謀秘計，未嘗宣洩，苟無大故，願勿棄之。妾之本宗，因緣葭莩，以致祿位，既非德舉，易致顛危，欲使其子孫保全，慎勿處之權要，但以外戚奉朝請足矣。妾生無益於人，不可以死害人，願勿以丘壟勞費天下，但因山為墳，器用瓦木而已。仍願陛下親君子，遠小人，納忠諫，屏讒慝，省作役，止游畋，妾雖沒於九泉，誠無所恨！兒女輩不必令來，見其悲哀，徒亂人意。」因取衣中毒藥以示上曰：「妾於陛下不豫之日，誓以死從乘輿，不能當呂后之地耳。」己卯，崩於立政殿。（資治通鑑卷一百九十四）
由長孫皇后臨終所言，可見其心中不忘者有三。一為太宗，一為長孫家，一為天下人民。公、私兩面並重，此實可作為後世皇后之表率。
長孫皇后生前曾採自古婦人得失事，編為《女則》三十卷。其又曾著論評東漢馬后之所為。
后嘗采自古婦人得失事，為《女則》三十卷，又嘗著論駁漢明德馬后以不能抑退外親，使當朝貴盛，徒戒其車如流水馬如龍，是開其禍敗之源而防其末流也。（資治通鑑卷一百九十四）
皇后死後，太宗覽后所編之《女則》，心情悲慟不已。其又依皇后之遺言，復玄齡之官位（早前玄齡以譴歸第）。
及崩，宮司並《女則》奏之，上覽之悲慟，以示近臣曰：「皇后此書，足以垂范百世！朕非不知天命而為無益之悲，但入宮不復聞規諫之言，失一良佐，故不能忘懷耳！」乃召房玄齡，使復其位。（資治通鑑卷一百九十四）
十一月，太宗葬長孫皇后於昭陵。
冬，十一月，庚午，葬文德皇后於昭陵。（資治通鑑卷一百九十四）
其又將長孫皇后臨終時關於薄葬之遺言刻在石上，以使百世子孫奉以為法。
帝復為文刻之石，稱「皇后節儉，遺言薄葬，以為『盜賊之心，止求珍貨，既無珍貨，復何所求。』朕之本志，亦復如此。王者以天下為家，何必物在陵中，乃為己有。今因九嵕山為陵，鑿石之工才百餘人，數十日而畢。不藏金玉，人馬、器皿，皆用土木，形具而已，庶幾奸盜息心，存沒無累。當使百世子孫奉以為法。」（資治通鑑卷一百九十四）
太宗曾於苑中作層觀以望昭陵，且引魏徵同登，使視之。魏徵卻告知太宗誤認獻陵為昭陵。太宗因此極度傷心，悲痛哭泣，且毀去層觀。
上念后不已，於苑中作層觀以望昭陵，嘗引魏徵同登，使視之。征熟視之曰：「臣昏眊，不能見。」上指示之，征曰：「臣以為陛下望獻陵若昭陵，則臣固見之矣。」上泣，為之毀觀。（資治通鑑卷一百九十四）
太宗本為一懷有仁心之人，其先痛失父親，再而與妻子作死別，其心情之悲痛，實不足為外人道。其作層觀以望昭陵，此多少是希望安頓對妻子之思念。然而，魏徵本乎理性上之知見，加上忠臣對君主之直率，直言太宗「望獻陵若昭陵」，此做法雖無可厚非，然多少觸動太宗剛平復之傷口，使之復流鮮血。太宗終再度哭泣，且「為之毀觀」。悲憤交雜，不能自已。太宗內心之苦悶難抒，今人讀其事跡，當仍尚感到有一絲絲之悱惻、難受吧！
補充一點，長孫皇后為人仁孝儉素，好讀書。其曾和太宗商談古事，又令太宗不濫用刑罰。豫章公主早喪其母，長孫皇后亦代為收養，加以寵愛。
長孫皇后性仁孝儉素，好讀書，常與上從容商略古事，因而獻替，裨益弘多。上或以非罪譴怒宮人，后亦陽怒，請自推鞫，因命囚系，俟上怒息，徐為申理，由是宮壺之中，刑無枉濫。豫章公主早喪其母，后收養之，慈愛逾於所生。（資治通鑑卷一百九十四）
長孫皇后待後宮之妃嬪以仁。對於太子，其又著重培養太子之德行，不汲汲於太子之才幹技能，使太子感壓力。長孫皇后之所為，終贏得後宮、太子之愛戴、敬重。
妃嬪以下有疾，后親撫視，輟己之藥膳以資之，宮中無不愛戴。訓諸子，常以謙儉為先，太子乳母遂安夫人嘗白后，以東宮器用少，請奏益之。後不許，曰：「為太子，患在德不立，名不揚，何患無器用邪！」（資治通鑑卷一百九十四）
